化学药品制剂的原料称作原料药，当某种物质被称作为原料药，并被用于生产药物制剂时，就必须按照GMP要求进行管理。原料药的生产，是通过化学合成、细胞培养、发酵提取、天然资源回收，或通过这些工艺的结合，包括无菌原料药和非无菌原料药。2010版GMP“原料药附录”只适用于非无菌原料药生产，本文结合工作实践，重点谈谈非无菌原料药生产及过程控制。

一、原料药生产新政

《药品管理法》第二十五条，国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。《药品注册管理办法》第十四条，国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批。CDE建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台，对相关登记信息进行公示，同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号，药品制剂获得批准时，即表明该关联的原料药通过技术审评，在登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”，供相关申请人或者持有人选择，并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。经批准或者通过关联审评审批的原料药，应当符合GMP并接受MAH的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。即原料药取消批准文号管理，不能成为MAH，必须和制剂捆绑注册，即DMF备案制，接受双重管控，一个是接受当地省级药监部门的监督检查或延伸检查，制剂申请审评审批过程中，国家局根据需要组织对涉及的原料药进行现场检查和检验；一个是接受MAH的质量审核，MAH对其选用的原料药质量负责，充分研究和评估原料药变更对其产品质量的影响，按照国家局有关规定和相关指导原则进行研究，按要求提出变更申请或者进行备案。

二、严谨的工艺规程

生产工艺规程是根据产品的开发报告和产品的验证结果来制定，每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，内容必须与注册要求一致，工艺验证文件必须与实施工艺、生产操作SOP一致。应严格按注册批准的工艺规程进行生产，并依据工艺规程制定批指令，操作规程和批生产记录，生产必须严格按照工艺和操作规程的方法、步骤进行，并对关键操作进行复核,以确保药品达到规定的质量标准。在实际检查中发现有的原料药生产企业轻工艺规程重质量标准，只要结果符合标准规定，忽视对生产工艺的控制，有些制剂生产企业不考察原料药的生产是否符合批准的生产工艺，依赖标准判定质量。标准必须与生产工艺相对应的，是在生产工艺对风险进行控制后，严格按照批准的工艺进行生产基础上对药品质量的有限判定和考量。离开工艺规程谈标准，即便检验结果是合格的，由于过程质量没有控制，不仅有限的指标合格不能保证药品安全有效，而且还会给不法分子依标准造假留下违法的空间。如国家局飞检发现某公司违反工艺规程，将对氯氰苄投料生产改为外购中间体氯苯那敏生产马来酸氯苯那敏原料药，且物料来源、批生产记录、批检验记录、检验报告书、产品审核放行单等记录和数据不真实，无法追溯药品生产、质量控制过程等问题。

三、清晰的物料管理

物料管理是药品生产全过程中主要管理要素之一，同时也是保证药品质量的基本要素。物料流转涵盖从原辅料进厂到成品出厂的全过程，因此物料管理必须确保其符合相应的质量标准，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运，以防止污染、混淆和差错。一是从源头上控制，对供应商的确定及变更必须进行质量评估，并经质量管理部门批准，对成品有影响的关键物料，当供应商发生改变时，生产前应做应用性试验。二是从流程上控制，接受时应对每批物料（特殊物料除外）至少做一项鉴别试验，储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，按其性质分类贮存，最大限度地减少差错和交叉污染，在规定期限内使用及贮存期的养护，依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行，依据生产、包装指令发放。如检查中发现部分化工原料未进行鉴别检查；分次购进的同一厂家同一批次的药用乙醇，未分次进行取样检验。三是从记录上控制，建立全过程的文件记录，根据物料代码领取物料，能有效防止混淆和差错，通过物料批号使任一具体批次的物料的购进、验收、取样、检验、储存、发放、使用等信息通过批号联系起来，使物料便于识别、核对和追溯。

四、合适的设施设备

原料药附录第三条，非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置，且需独立的空气净化系统。质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施，排出室外的废气、废物和废水需经净化处理。设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。生产宜使用密闭设备，使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。如检查中发现，有的企业洁净区内待检区与内包室处于同一房间；未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；洁净区个别回风口密封不严；配液罐的温度表量程过大，与实际生产需求不适宜；实验用紫外分光光度计和旋光仪未经计量检定即投入使用。

五、严格的过程控制

生产过程是药品生产全过程中决定药品质量最关键和最复杂的环节之一，涉及人员、物料、标识、称量、分装、投料、中间控制（也称过程控制，指为了确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查）、贮存、收率与物料平衡、防污染、物料转运与控制、生产规程与规范操作、偏差与控制、洁净区控制、设备管理，重点在精制、烘干、包装（即通常所说的精烘包）。一查反应条件，包括有反应物浓度、物料配比、投料顺序、溶剂的选择、反应温度、pH值、反应压力等，二是查精烘包工序（即精制、烘干、包装），常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。如检查时发现容器、设备或设施缺少必要的标识；反应罐及工器具无明确区别性标识；泮托拉唑钠和奥沙拉嗪钠合成车间同处一个生产厂房等。三是查批生产记录及批包装记录，包括相关操作和设备、生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录、包装材料的领取数量、包装操作完成后的检验结果核对及签名。四查放行记录，是否对其进行审核，审核内容包括配料、称重过程中的复核情况、各生产工序检查记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验结果等。五查清场与清洁，每一生产阶段完成后及生产的同一工序更换品种、规格、批号时须进行清场，按照相应的SOP对设备及环境进行清洁，签发清场合格证明和更换状态标志。六查能源消耗，按GMP和批准的生产工艺检查的基础上，可将生产过程中水、电、气等主要能源的消耗情况纳入检查的内容，检查实际的能源消耗与应消耗的能源是否相符，以便作出是否改变生产工艺和降低条件组织生产的判断。