药品上市许可持有人（MAH）是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。《药品管理法》第三十二条规定，药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。《药品生产监督管理办法》第七条规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。 近日国家局针对性加强委托生产持有人监督管理，出台了《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》及《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南》，本人结合之前写的“从《药品生产监督管理办法》谈MAH的准入与监管” http://www.cnpharm.com/c/2020-11-30/766121.shtml，谈谈对该通知及指南的学习体会。

一、B证的许可程序

1、MAH拟从事委托生产，需申请办理B证，MAH所在地省级药品监督管理部门应严格审核申请材料，包括审核受托方

(C证)所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。

2、MAH所在地省级药品监督管理部门对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备情况、质量管理体系建设情况和对受托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。

3、拟申报注册的产品尚未取得上市许可的，MAH在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。

二、药监部门对MAH的监管

1、配备相应的机构和人员

MAH是否建立与药品生产相适应的管理机构，各部门职责规定是否清晰；法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及其他相关人员是否符合《药品管理法》及GMP等规定的条件；是否明确了非临床研究、临床试验、生产销售、上市后研究、不良反应监测及报告等人员岗位职责；是否建立药物警戒体系，药物警戒负责人是否符合GVP相关要求。

2、建立全生命周期的质量管理体系

MAH是否建立了全生命周期的药品质量保证体系（变更、偏差、OOS、CAPA、物料放行、成品放行等），能与受托方的质量保证体系有效衔接；是否建立了风险管理体系及程序，并开展了风险评估、控制、沟通、审核、回顾等质量管理活动；是否建立了药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供完整、准确的数据；是否建立了年度报告制度，按照规定报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况；是否建立了药物警戒体系，对药品不良反应进行有效的监测、搜集、调查、分析和研判，对质量安全风险及时进行处置；是否建立有效的文件与记录管理程序，对药品质量管理体系相关文件、记录等进行控制，确保相关文件、记录得到有效识别和管理。

三、MAH对受托方的管理

1、生产管理

是否确认受托方厂房设施和设备等生产条件和能力能满足委托生产需要，是否按计划对厂房设施和设备进行维护，是否确认受托方在完成必要的确认和验证，是否确认受托方厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；是否对委托生产的全过程进行指导和监督，对生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药的委托生产的，MAH是否选派数量足够的人员入驻方进行现场指导和监督。

2、质量管理

MAH是否对关键物料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验(生产10批次至少抽样检验1批次)；是否建立原辅包定期审核制度，并提供合格供应商给受托方；是否通过质量协议明确双方责任及检验报告书、物料放行、文件移交程序、质量回顾分析等；是否建立偏差管理制度，并对偏差进行处理；是否制定检验结果超标和检验结果超趋势的处理程序，并有CAPA；是否对受托方的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。